叶酸代谢基因、高半胱氨酸血症与自然流产的关系~三代代怀公司

反复流产和胎停的患友去医院就诊时，都会被做个叶酸代谢基因MTHFR的筛查，心里不免会有疑问，流产了为什么要筛查叶酸代谢基因呢？是补叶酸补的不够吗？是缺乏叶酸而营养不良吗？今天我们就简单的介绍一下叶酸代谢与自然流产的关系。

叶酸在胎儿生长发育中的作用

1. 孕妇叶酸摄入不足与胎儿神经管缺陷（无脑儿、脑膨出、脊柱裂等）密切相关。当人体内叶酸水平不足，会导致细胞中脱氧尿嘧啶积累增多，过量的尿嘧啶取代胸腺嘧啶进入DNA不仅导致点突变，而且会产生DNA单链和（或）双链断裂，染色体断裂和微核形成。因此，当孕妇叶酸缺乏时，体内胎儿因DNA不能顺利合成，其原本应高度分裂的细胞不能正常分裂，最终导致胎儿神经管发育缺陷。

2. 叶酸可以促进体内半胱氨酸的代谢，降低血同型半胱氨酸水平，预防微循环内微小血栓的形成，防止胚胎停育和自然流产的发生。

叶酸代谢障碍、高半胱氨酸血症与自然流产

半胱氨酸是一种非蛋白质氨基酸，由失去其末端甲基的蛋氨酸形成，5-甲基四氢叶酸和维生素B12可以将其转化回蛋氨酸。

人体内半胱氨酸水平升高的主要原因有：（1）遗传代谢障碍：半胱氨酸代谢酶MTHFR的677C→T突变，抑制半胱氨酸转化为蛋氨酸。（2）营养及饮食：叶酸和维生素B12是参与半胱氨酸循环的重要辅助因子，饮食中缺乏叶酸和维生素B12会影响半胱氨酸的代谢，导致半胱氨酸在体内蓄积。

血半胱氨酸水平升高（高同型半胱氨酸血症）可以增加心脑血管疾病的发病风险，也会导致反复流产和胚胎停育的的发生，还会导致试管婴儿的反复移植失败和生化妊娠。

血半胱氨酸水平升高导致复发性流产的机制包括：（1）血栓前状态，血半胱氨酸水平过高，能够促进血栓条件因子的表达，抑制血栓调节素，并激活蛋白C以降低因子VI和VII的活性，增加因子V和因子Xa的活性，激活凝血酶形成促凝血环境。（2）胚胎直接毒性，血半胱氨酸水平过高时会干扰机体的甲基化反应，损伤DNA，破坏胚胎细胞的正常周期，最终诱发胚胎细胞凋亡。

因此，我们会对反复流产、胎停、生化妊娠、移植失败的患者，筛查血半胱氨酸和叶酸水平，还要检测叶酸代谢基因MTHFR，来了解患者的叶酸利用障碍是无风险，还是轻、中、重度风险。

叶酸代谢障碍、高半胱氨酸血症的治疗

作为半胱氨酸代谢的辅酶，叶酸的缺乏会升高血半胱氨酸水平。同理，口服补充叶酸可以作为降低半胱氨酸的重要治疗手段。

对于通过筛查发现血半胱氨酸水平升高（高半胱氨酸血症）的患者，可以在怀孕前开始每日口服5mg叶酸片+维生素B12，每月复查血同型半胱氨酸。等到血半胱氨酸水平逐渐下降到10μmol/L以下，开始备孕。怀孕后继续口服叶酸片至孕12周后，改为口服爱乐维。整个怀孕期间定期监测血同型半胱氨酸水平，维持在10μmol/L以下。

补充叶酸的时间与叶酸类型的选择

详见上一篇科普帖《叶酸品种这种多，我该吃那种呢？》

病例

阿迪拉是我援疆期间诊治过的一个患者。初次见到她时，她刚刚怀孕7周左右，因为以前有过三次孕早期胚胎停育史，其他医生就推荐了来看我的复发性流产门诊。仔细筛查后发现其他指标都是正常的，只有血同型半胱氨酸水平很高，达到了22μmol/L，叶酸代谢基因MTHFR也为TT型（高风险型），诊断是典型的高半胱氨酸血症。我赶快给予了阿司匹林+低分子肝素+5mg叶酸片+维生素B12的治疗，但很可惜，开始治疗的时机为时太晚，两周后检查发现心管搏动消失，再次发生了胎停。说个小插曲，在后来的整个援疆期间，我又陆陆续续的发现了好多例的高半胱氨酸血症的患者，比例远远高于上海及周边地区患者中的比例，也许是因为新疆和南方地区之间饮食习惯的不同而导致了高半胱氨酸血症患者比例在两个地区之间的显著差异。

阿迪拉流产后经过近半年时间的休养，开始每日口服5mg叶酸片+维生素B12，每月复查血同型半胱氨酸。血同型半胱氨酸水平逐渐下降，服用叶酸片两个月后下降到10μmol/L以下。顺顺利利的备孕，很快就验孕成阳性。继续叶酸片口服至孕12周后，改为口服爱乐维。整个怀孕期间的血同型半胱氨酸水平都稳定在10μmol/L以下，胎儿各项指标也均发育正常。在我结束援疆任务返沪后不久，就收到了阿迪拉自远方发来的喜讯。（文中患者为化名）

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